O Papa Zeferino exerceu um dos pontificados mais longos da Igreja de Cristo, de 199 a 217. Foi o décimo quarto.
Enfrentou um período difícil e tumultuado, com perseguições para os cristãos e de heresias que abalavam a Igreja mais que os próprios martírios. A confusão era generalizada, uns negavam a divindade de Jesus Cristo, outros se apresentavam como a própria revelação do Espírito Santo, profetizando e pregando o fim do mundo.
Mas, o Papa Zeferino que não era teólogo, foi muito sensato e, amparado pelo poder do Espírito Santo, se livrou dos hereges. Para isto, se uniu aos grandes sábios da época, como Santo Irineu, Hipólito e Tertuliano, dando um fim ao tumulto e livrando os cristãos da mentira e dos rigorismos.
O Papa Zeferino tinha uma grande aliado, o diácono Calisto, que seria o próximo papa. Ele determinou que Calisto organizasse cemitérios cristãos,onde os fiéis pudessem sepultar seus mortos e prestar homenagens aos mártires. Este trabalho foi a origem das catacumbas romanas, lugar histórico que testemunha grande parte da história cristã.
O Papa Santo Zeferino foi martirizado junto com o bispo Santo Irineu, no ano 217 e foi sepultado numa capela nas catacumbas que ele mandou construir em Roma, Itália.
Deus eterno e todo-poderoso, quiseste que São Zeferino governasse todo o vosso povo, servindo-o pela palavra e pelo exemplo. Guardai, por suas preces, os pastores de vossa Igreja e as ovelhas a eles confiadas, guiando-os no caminho da salvação. Por Nosso Senhor Jesus Cristo, vosso filho, na unidade do Espírito Santo. Amém.